Akutní myeloidní leukémie

Obsah

  • WHO klasifikace akutní myeloidní leukémie
  • Francouzsko-americko-britská klasifikace
  • Klinický obraz
  • Diagnóza akutní leukémie
  • Klinická stadia a fáze onemocnění
  • Léčba


  • Akutní myeloidní leukémieAkutní leukémie — heterogenní skupina klonů
    nádorová onemocnění krvetvorné tkáně, charakterizovaná nekontrolovanými
    šíření, zhoršená diferenciace a akumulace v kostní dřeň a
    periferní krev nezralých hematopoetických buněk.

    Akutní leukémie představuje 2–3% zhoubných nádorů
    osoba. Výskyt akutní leukémie je průměrně 3–5 případů na
    100 000 populace. V 75% případů je diagnostikováno onemocnění dospělí, v 25%
    případech — v děti. Průměrný poměr myeloidů a lymfoidní akutní leukémie
    je 6: 1. Mít dospělí pacienti v přes 40 let 80% případů
    jsou reprezentovány myeloidními formami v děti — 80-90% — lymfoidní. Medián
    věk pacientů s akutní nelymfoblastickou leukémií — 60-65 let, akutní
    lymfoblastická leukémie — 10 let.

    Existuje genetická pravděpodobnost vzniku akutního stavu
    myeloidní leukémie. Existuje velké množství zpráv o rodinné případy
    nemoci, pravděpodobnost AML v blízcí příbuzní pacienta
    třikrát vyšší. Řada vrozených stavů může
    zvýšit pravděpodobnost AML. Nejčastěji jde o Downov syndrom, u kterého je pravděpodobnost AML zvýšena
    10 — 18 jednou.

    Některé karcinogeny
    (látky indukující nádory) lze považovat za etiologické faktory
    AML, jako je benzín, kouření tabáku a ionizující radiace. Nejdůležitější
    věk nad 65 let je rizikovým faktorem let.

    Vliv jednotlivce
    - genetické vlastnosti organismu a - také dopad na organismus exogenní
    faktory se projevují v vývoj sekundární akutní myeloidní leukémie,
    což představuje 5–20% všech případů praní peněz. V AML se může rozvíjet zejména v
    lidé, kteří byli dříve léčeni různými chemoterapeutickými režimy příležitost
    jiné maligní nádory.

    Přítomnost předchozí fáze v
    forma myelodysplastického syndromu (MDS), která je nejčastější v starší
    pacientů je také důležitým rizikovým faktorem pro AML. Antineoplastický
    chemoterapeutické účinky, zejména s alkylačními léky, antracykliny
    a epipodofilotoxiny, zvyšuje pravděpodobnost sekundárního vývoje
    AML / sekundární MDS. Nejvyšší pravděpodobnost onemocnění klesá 3-5 let
    po chemoterapii. Kombinované použití chemoterapie / radiační terapie je také významné
    zvyšuje riziko sekundární AML / sekundární MDS. Je třeba poznamenat, že sekundární
    leukémie / MDS se nevyskytují v všech pacientů, kteří dostávali protinádorové léky
    léčba.

    Akutní leukémie je
    následek poškození — mutace — v genetický materiál klonogenní
    krvetvorná buňka. V v důsledku toho dne na molekulární úrovni
    události vedoucí k porušení kontroly nad buněčný cyklus, změna
    transkripční procesy a produkce řady klíčových regulátorů bílkovin. Zhoubný
    buňky v AML jsou myeloblasty,
    neschopný zrání a diferenciace v výsledek narušení
    genetická kontrola a hromadí se
    v kostní dřeň. Leukemické klonové buňky
    zasahovat do činnosti normálních buněk a vytlačovat je z kostní dřeň.

    V teď všechno ostré
    leukémie se obvykle dělí na myeloidní a akutní lymfoblastická leukémie.
    Níže je uvedena klasifikace WHO pro akutní myeloidní leukémii..



    WHO klasifikace akutní myeloidní leukémie

    Název poddruhu Popis
    AML s
    charakteristické genetické změny
    • AML
      s translokace mezi chromozomem 8 a 21 [t (8; 21)] (ICD-O
      9896/3); RUNX1 / RUNX1T1
    • AML
      inverze v chromozom 16 [inv (16)] (ICD-O
      9871/3); CBFB / MYH11
    • AML
      s translokace mezi chromozomem 15 a 17 [t (15; 17)] (ICD-O
      9866/3); ARRK; PML-
      protein

    Mít nemocný s takový podtyp AML
    obvykle vysoká míra remise a předpověď je lepší v porovnání s AML ostatní
    poddruh.
    AML s dysplázie
    několik klíčků
    Tento poddruh
    zahrnuje pacienty s předcházející myelodysplastický syndrom (MDS)
    nebo myeloproliferativní onemocnění (MPD),
    které jdou do AML. Tento podtyp AML je běžnější v starší lidé a
    má špatnou prognózu.
    AML a
    Související s MDS předchozí léčba
    Tento poddruh
    AML zahrnuje pacienty, kteří podstoupili chemoterapii a / nebo radiační terapii po
    z toho vznikly AML nebo MDS. U těchto leukémií může být charakteristická
    změny v chromozomy, prognóza je často horší.
    AML, ne
    spadající pod znaky uvedeného poddruhu
    Zahrnuje
    AML poddruh, ne obsaženo v uvedené výše.



    Francouzsko-americko-britský
    klasifikace

    Francouzsko-americko-britská klasifikace (FAB)
    systém rozděluje AML na osm poddruh, od M0 na M7 na základě typy
    buňky — prekurzory leukocytů a na splatnost změněných
    buňky. Stanovení maligních buněk se provádí dne základ
    vnější znaky ve světelné mikroskopii a / nebo cytogeneticky odhalující
    ležící uvnitř změny založené na rozptylu v chromozomy. Mít různé podtypy AML
    různé předpovědi a odpovědět léčba. Navzdory výhody klasifikace WHO,
    Systém FAB až je stále široce používán. Podle FAB existuje osm podtypů
    AML.

    Poddruh název Cytogenetické změny
    M0 Minimálně diferencované
    Akutní myeloidní leukémie
     
    M1 Pikantní
    myeloidní leukémie bez dozrávání
     
    M2 Pikantní
    myeloidní leukémie s zrání granulocytů
    t (8; 21) (q22; q22),
    t (6; 9)
    M3 Promyelocytární,
    nebo akutní promyelocytární
    leukémie (APL)
    t (15; 17)
    M4 Pikantní
    myelomonocytární leukémie
    inv (16) (p13q22),
    del (16q)
    M4eo Myelomonocytární
    zkombinováno s eosinofilie kostní dřeně
    inv (16),
    t (16; 16)
    M5 Akutní monoblast
    leukémie (M5a) nebo akutní
    monocytární leukémie (M5b) (M5b)
    del (11q),
    t (9; 11), t (11; 19)
    M6 Akutní erytroid
    leukémie, včetně erytrocytární leukémie (M6a) a velmi vzácný čistý
    erytroidní leukémie (M6b)
     
    M7 Pikantní
    megakaryoblastická leukémie
    t (1; 22)
    M8 Akutní bazofilní
    leukémie
     



    Klinický obraz

    Klinický obraz akutní leukémie je určen závažností
    hlavní syndromy:

    • Anemický — pokles hladiny hemoglobinu a
      počet červených krvinek, který se projevuje
      slabost, snížený výkon, ospalost, projevy
      srdeční selhání, bušení srdce,
      slabost, dušnost, bledost kůže a slizniční, ortostatické
      hypotenze, sekundární angina pectoris a infarkt myokardu, přerušovaný
      kulhání, klinické příznaky respiračního selhání u nemocný s chronický
      bronchopulmonální nemoci (CHOPN).
    • Granulocytopenický — infekční komplikace,
      v důsledku snížení počtu granulocytů v krev, která se projevuje vysokou teplotou a intoxikace a stejný
      místní klinika (nekrotizující tonzilitida, ulcerózní stomatitida, osteomyelitida
      čelist po extrakci zubu) nebo generalizovaná (sepse, infekční endokarditida),
      častěji bakteriální infekce.
    • Hemoragické
      — krvácení do kůže a sliznice, nosní a krvácení z dásní,
      gastrointestinální a renální krvácení, děložní krvácení, zvýšené
      krvácení dovnitř čas operace.
    • Proliferativní
      — lymfadenopatie, splenomegalie, hepatomegalie, hyperplastická gingivitida,
      bolest v kosti, dysfunkce hlavových nervů, bolesti hlavy, poruchy
      vize, obecné a fokální neurologické
      příznaky, bolest hlavy, priapismus.
    • Opojení
      — slabost, snížená chuť k jídlu, ztráta hmotnosti, pocení.



    Diagnóza akutní leukémie

    1. Akutní myeloidní leukémiePrvní
      vstoupit do diagnóza je
      klinický krevní test odebráním vzorku krve z žíly. V krevní vzorek
      počet krevních buněk (erytrocyty, leukocyty a jim podtypy a
      také krevní destičky). Když najdete v klinická analýza krve více dvacet%
      blastové buňky mohou být diagnostikovány s akutní leukémií.
    2. V
      absence v dostatek krve k diagnostice počtu výbuchů a také s
      účel přesného ověření diagnózy pomocí aplikace doplňkových metod
      výzkum ukazuje aspirační biopsii kostní dřeně.
      Vyšetření kostní dřeně zahrnuje vyšetření aspirátu kostní dřeně
      (analýza myelogramu - cytologické vyšetření), v ve vzácných případech se provádí trepanobiopsie
      kostní dřeň pro histologické vyšetření kostní dřeně.
    3. V
      jako další metody výzkumu k určení možnosti akutní
      leukémie a provádějí se prognostické ukazatele:
    • Cytochemické
      výzkum (myeloperixidáza, esteráza, glykogen)
    • Cytogenetický
      studie — identifikace chromozomálních abnormalit, jako jsou chybějící nebo
      další chromozomy v buňky kostní dřeně standardní analýzou
      metafáze nebo FISH
      (Zářivka
      hybridizace v
      situ — metoda založená na schopnosti
      chromozomální DNA (cíl) se za určitých podmínek váže na malý
      Sekvence DNA (sondy) komplementární k této chromozomální DNA. V
      spojování sonda fluorescenční látky je analyzována DNA jeho
      umístění buněk v mezifázové buňky). Cytogenetické výsledky
      studie mají diagnostickou hodnotu i prognostický.
    Exodus Odchylky 5 let přežití Rychlost relapsu
    Příznivý t (8; 21),
    t (15; 17), inv (16)
    70 % 33 %
    Uspokojivý Ne
    zjištěno, +8, +21, +22, del (7q), del (9q), porušení 11q23, všichni ostatní
    strukturální nebo numerické změny
    48 % padesáti %
    • Molekulárně biologické
      výzkum (genetický výzkum se provádí za účelem identifikace charakteristických znaků)
      mutace, které mohou ovlivnit výsledek onemocnění — například FLT3 tyrosin kináza, gen CD117 odpovědný za syntéza receptorů
      růstový faktor kmenových buněk с-KIT, geny CEBRA,
      BAALC, ERG, NPM1.
    • Studie
      na nádorové buňky diferenciačních antigenů (CD) průtokovou cytometrií (imunofenotypizace).

    V dále pacienti s akut
    leukémie se provádějí opakovaná vyšetření kostní dřeně
    určit účinek terapie, úplnost dosažené remise a fáze procesu
    (remise, stabilizace, progrese).



    Klinická stadia a fáze onemocnění

    • Primární aktivní
      etapa — časový interval mezi prvními klinickými projevy
      nemoci, diagnostika a dosažení první úplné remise
    • Úplný
      klinická a hematologická remise — počet výbuchových buněk v myelogram
      klesá méně 5%, neexistují žádné další leukemické ložiska kostní dřeně
      porážka, zatímco v periferní krev není musí tam být vysoké buňky,
      počet krevních destiček 100×109 / l, leukocyty 2.5 NS
      109 / l, granulocyty 1,0 NS
      109 / l, hladina hemoglobinu 100 g / l.
      V nedávno představil koncept cytogenetického a molekulárně biologické
      prominutí.
    • Etapa
      minimální reziduální (reziduální) onemocnění.
    • Relaps
      nemoci (kostní dřeň, kostní dřeň navíc).
    • Terminál
      etapa.



    Léčba

    Před zahájením léčby kompletní klinické
    vyšetření pacienta k posouzení stavu doprovodné patologie
    kardiovaskulární, respirační, urogenitální systémy, centrální nervový systém.
    V zahrnuje kompletní biochemický krevní test, koagulogram, vyšetření na
    hepatitida V a C, HIV, viry skupiny herpes. Ultrazvukové vyšetření orgánů
    břišní dutina, rentgen hrudníku / počítač
    tomografie hrudníku, EKG / echokardiografie, CT / MRI hlavy, vyšetření
    neurolog, oční lékař a atd. To vše je nezbytné pro správnou volbu léčby a
    prevence komplikací.

    Metody léčby
    pacienti s AML závisí na typ onemocnění, prognostické faktory, věk
    nemocný a také doprovodná patologie a lze rozdělit na
    potenciálně léčebné terapie a podpůrná terapie.


    Podpůrné a
    symptomatická léčba

    Základ
    Léčba AML je podpůrná terapie, která zahrnuje léčbu interkurentních infekcí, kyseliny močové
    diatéza, substituční léčba krevními složkami a také léčba
    doprovodná patologie.

    V základ
    udržovací terapie pro pacienty s MDS spočívá v substituční terapii
    krevní složky. Mít pacienti s nízké riziko vzniku AML anémie může být
    hlavní klinicky významný problém. Substituční terapie
    zmírňuje příznaky anémie a proto je důležitou léčbou.

    Frekvence
    transfúze závisí na stav pacienta, závažnost anémie a stejný
    doprovodná patologie, potřeba transfúze složek
    krev během vývoje krvácení pacienta. Výsledek substituční terapie
    je zvýšení hladin hemoglobinu, což ukazují studie,
    má pozitivní korelaci s ukazatel kvality života.

    Transfúze
    hmotnost destiček se provádí v v případech, kdy počet krevních destiček
    extrémně nízké a / nebo život ohrožující krvácení. S vývojem
    koagulopatie (poruchy v systém srážení krve, například pokles hladiny
    fibrinogen nebo faktory protrombinového komplexu) provádějí substituci
    terapie složkami krevní plazmy nebo
    rekombinantní léky (novoseven, protromboplex a atd.)


    Potenciálně léčivé terapie

    1. Akutní myeloidní leukémieKe kontrole příznaků nemoci nebo k vyléčení AML mladí pacienti používají
      intenzivní chemoterapie s cílem maximálně zničit klon patologické
      buňky a dosáhnout dlouhodobé remise. Tato metoda léčby má
      významné vedlejší účinky, jako je vypadávání vlasů, stomatitida
      ústní dutina, nevolnost, zvracení, řídká stolice. Kromě těchto stran
      jevy, chemoterapie má nepříznivý účinek a na zdravý
      buněk, což vyžaduje dlouhodobý pobyt podmínky hematologické
      větve. V tentokrát pacient podstoupí transfuzi erytrocytů a
      hmotnost krevních destiček, antibakteriální léky jsou předepsány k boji
      infekce. Pokud indukční chemoterapie poskytuje adekvátní kontrolu nad
      patologické buňky (stav remise), pak obnovení normálu
      krvinky by měly začínat na několik týdnů. Nicméně i v případech
      úspěšná léčba, nemoc se může vrátit — opakovat.
    2. Jediný
      známý způsob léčby, který dokáže vyléčit většinu pacientů AML,
      je transplantace alogenního (dárcovského) hematopoetického kmene
      buňky. Měl by mít mějte na paměti, že se jedná o složitý postup spojený s riziko
      brzy a pozdní komplikace. Výsledek léčby závisí na stupeň kompatibility (HLA kompatibilita) dárce a trpěliví
      (příjemce) a také od dostupnost vhodných dárcovských buněk (dostupnost
      kompatibilní pokrevní bratři a / nebo sestry, dostupnost dárcovské banky). Tak
      způsobem, existují přísné indikace a kontraindikace pro tento typ léčby:
      je vhodný pro ty případy, kdy pacienti v schopen převést
      transplantace kmenových buněk a mít vhodného dárce a odpověděl na chemoterapie.
    3. Studie
      mechanismy rozvoje MDS / sekundární AML, prováděné v roce 2006 poslední roky ukázaly,
      že tato patologie je charakterizována hypermethylací promotorové oblasti
      některé tumor supresorové geny, což vede k «umlčet» tyto geny a
      množení nádorových buněk a transformace na AML. Na na základě těchto znalostí
      byla vyvinuta takzvaná hypomethylační činidla, která podporují
      hypomethylace DNA, způsobující dřívější expresi «vypnuto» geny.

    V Kancelář z května 2004
    USA na kontrola nad jídlo a Medicines (Food and Drug Administranion, FDA) vydal povolení pro aplikace
    injekční lék azacytidin (Vaidaza) pro léčbu všech typů MDS. V RF
    lék byl schválen pro aplikace v 2010 rok v včetně léčby MDS a AML. Výsledky výzkumu to ukázaly
    Azacitidin významně prodlužuje život pacientů s Akutní myeloidní leukémie,
    kteří nejsou transplantace kmenových buněk indikována / intenzivní
    chemoterapie. V studie ukázaly, že přežití pacientů s AML bez moderní léčby je 1,6
    měsíce v pak zatímco azacytidin zvyšuje průměrnou délku života v AML
    na 11.1 měsíce s příznivými
    bezpečnostní profil. kromě,
    lék s dostatečnou kvalifikací zdravotnického personálu může
    aplikovat ambulantně.

    Podle Ruské protokoly, léčba pacientů s AML, kteří nejsou
    vhodné pro intenzivní
    chemoterapie a sekundární AML se provádí s nízkými dávkami cytarabinu a / nebo s
    pomocí podpůrné terapie [jeden]. Taková terapie
    zlepšuje kvalitu života pacientů, ale ne prodlužuje jejich trvání život
    v srovnání s přirozený průběh nemoci. V pak čas jako aplikace
    azacitidin y tato kategorie pacientů může radikálně změnit kurz
    nemoci (tabulka 1).

    stůl
    1. Průměrné celkové přežití v Pacienti s AML v závislost na terapie (nepřímá
    srovnávací údaje).

      Bez léčby Podpůrná terapie Nízké dávky cytarabinu Azacitidin
    AML, v objem
    počet
    AML s
    počet výbuchů v myelogram 20-30%
    1.6 13.4 17.0 24.5

    Medián přežití pacientů s AML (20-30% výbuchy),
    příjem azacytidinu se zvyšuje na 24.5 měsíce. Zároveň rozdíly skupiny
    azacitidin c skupiny údržby a nízké dávky cytarabinu
    statisticky významné (p = 0,045), bez ohledu na věk nebo karyotyp a
    měsíce života navíc jsou 11,1 a 7,5 příslušně (medián
    přežití v skupina udržovací terapie je 13,4 a v skupina nízkých
    dávky cytarabinu — 17.0 měsíců) (analýza údajů ze studie fáze III AZA-001) [2]. Po 2 50,8% pacientů žilo v skupina
    azacitidin, který v 2 krát více než srovnávací skupiny (26,2%). Pro
    srovnání — pacienti s AML, ne přijímání moderní terapie (přirozené
    průběh nemoci) zemřít nad 7 týdny od diagnóza.

    Akutní myeloidní leukémiePro pacienty s AML to není
    indikována intenzivní chemoterapie / transplantace kmenových buněk, léčba
    azacytidin může být jediným činidlem, které prodlužuje životnost a
    pomáhá dosáhnout dlouhodobé remise. V studie AZA-001 v azacitidinové skupině reakce na terapie
    (Kritéria IWG
    2000) dosaženo 29% pacientů (kompletní a částečná odpověď), r 49% — dosaženo
    hematologické zlepšení. Rozdíly s srovnávací skupiny («vedlejší
    terapie», «nízké dávky cytarabinu») jsou statisticky významné (5 a 12%, 31 a 25%
    příslušně). Čas do progrese onemocnění byla v roce 2004 14,1 měsíce
    skupina «azacitidin» a 8,8 měsíce v srovnávací skupiny (p = 0,047). Doba trvání
    hematologická odpověď byla 13,6 měsíce za azacitidin v srovnání s
    5,2 měsíce dále tradičně používaná terapie (p = 0,002).

    Mít pacienti s MDS a Příjem AML
    při léčbě azacitidinem byla vyšší pravděpodobnost nezávislosti na
    transfúze erytrocytů: 45% pacientů se stalo nezávislých na
    krevní transfuze, v pak čas jako pro tradiční režimy — pouze 11% (str < 0,0001).

    Léčba azacitidinem u pacientů s AML (20-30% blastů)
    doprovázeno ne pouze vyšší délka života a celkový
    četnost remise ve srovnání s podpůrná péče a nízké dávky cytarabinu,
    ale a vyšší míra hematologického zlepšení a nezávislost na
    transfúze. Mít pacienti s Vysoce riziková léčba MDS azacitidinem
    doprovázeno prodloužením doby do transformace na AML (17,8 měsíce vs. 11.5 měsíce, str<0,001).

    Azacitidin je součástí mezinárodní léčebné protokoly
    pacienti s myelodysplastický syndrom a AML v pacienti nad 60 let let.

    USA: v vedení na AML léčba národní
    Síť proti rakovině (Národní Rakovina Obsáhlý Síť, NCCN, USA) (2010) azacytidin se doporučuje používat v
    pacienti nad 60 let roky ne kandidáti na vysoká dávka
    chemoterapie. Doporučení od vysoká úroveň důkazů.

    NA
    nežádoucí jevy 3-4 stupňů, vyvíjející se na během léčby azacytidinem,
    patří hematologické (71,4%), včetně trombocytopenie (85%), neutropenie
    (91%) a anémie (5